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刊登日期： [2018-10-19]

以17β-estradiol 減緩蜘蛛膜下腔出血引發之腦血管痙攣

作者：林志隆/劉安祥/蘇裕峰　

前言. 雖然蜘蛛膜下腔出血後之腦血管痙攣已被認定超過半世紀，它仍舊是蜘蛛膜下腔出血病人之一大併發症(4)。因為到目前為止，仍無有效的治療方法，所以導致腦血管痙攣的病理生理機轉就有需要更積極的研究。不像其他的腦血管疾病，顱內動脈瘤的蜘蛛膜下腔出血較多發生於女性(6)。性別不同是否對蜘蛛膜下腔出血的預設不同仍未有定論，女性賀爾蒙對蜘蛛膜下腔出血的影響也不清楚(21)。求偶素類（Estrogen）可經由基因（genomic）及非基因（nongenomic）的機轉，透過製造一氧化氮（nitric oxide, NO）、cyclic guanine monophosphate、cyclic adenosine monophosphate、adenosine及prostacycline或改變離子通道活性而引發心血管系統的血管擴張(5,8)。而二氫基女性素（17β-estradiol, E2）對蜘蛛膜下腔出血引發的腦血管痙攣其作用仍未有定論。在各種不同的蜘蛛膜下腔出血實驗動物及蜘蛛膜下腔出血病人的基底動脈，發現在腦大血管有內皮依賴性擴張(endothelium-dependent vasodilation)的功能受損(15,16,20)。Nitric oxide synthase（NOS）的製造或活性的改變，可能是由於蜘蛛膜下腔出血後痙攣的腦血管缺乏endothelial nitric oxide synthase（eNOS）的結果(15)。在壓力情況下，常有NO的過度製造合併iNOS的表現改變，這情形在蜘蛛膜下腔出血後內皮細胞及平滑肌細胞都可發現(27,41)。在蜘蛛膜下腔出血前給予選擇性iNOS抑制劑aminoguanidine可減緩蜘蛛膜下腔出血後的腦血管痙攣(35)。由此可知，在蜘蛛膜下腔出血後iNOS及eNOS對血管張力扮演不同的角色。

求偶素類在心血管的角色可在停經前的女性看出來，這類女性的心血管疾病危險性比男性較低。在停經後女性使用求偶素類治療可有效減少冠狀動脈疾病(10)。在大鼠蜘蛛膜下腔出血模式，發現求偶素類可以降低蜘蛛膜下腔出血引起之續發性腦缺血損傷及死亡率(43)。然而，求偶素類在蜘蛛膜下腔出血後對血管的影響仍未有定論。廣為接受的是NO負責大部分的內皮依賴性血管擴張，求偶素類在內皮細胞可經由基因及非基因機轉引發eNOS之生成(3,14)。在血管平滑肌細胞以cytokine治療產生之iNOS表現增加，可因求偶素類治療而減緩，意謂著求偶素類在壓力情況下會有助益的效果(44)。是否求偶素類對iNOS及eNOS有所影響而可以預防蜘蛛膜下腔出血後的腦血管痙攣，仍須進一步評估。本研究的目的為檢驗以最有活性的自然求偶素類-17β-estradiol（E2）治療實驗性蜘蛛膜下腔出血後腦血管痙攣的效果，並測E2於蜘蛛膜下腔出血後對基底動脈iNOS及eNOS表現的影響。
   
方法步驟.
動物準備
　 所有的實驗步驟皆經高雄醫學大學動物照顧與使用委員會的認可。96隻
Sprague-Dawley公鼠，體重350至420克，隨機平分成以下4組 ：
1、控制組（無蜘蛛膜下腔出血）
2、只蜘蛛膜下腔出血組
3、蜘蛛膜下腔出血加上賦形藥物組
4、蜘蛛膜下腔出血加上E2治療組
（皮下包埋30毫米長的silastic tube， 2mm的內徑，4mm的外徑〔Shin-
Etsu Polymer Co. Ltd., Tokyo, Japan〕，含有0.3mg/ml E2 benzoate於玉
米油中）。選擇此E2之劑量是依先前之研究發現，此劑量可產生血清
中求偶素類於生理濃度（17-88pg/ml）（2）。
另外的9隻大鼠平分為以下3組來測血清中E2的濃度
1、控制組（無蜘蛛膜下腔出血）
2、E2治療組
3、玉米油（賦形藥物）組
賦形藥物組為皮下包理只含玉米油的silastic tube。為了確定E2維持於生理濃度，於尾動脈在剛要包理silastic tube前（第零天）及包理後1,2,3,4與7天抽血，以Immulit 2000 chemiluminescence assay system（Diagnostic 
Products Corp., Los Angeles, CA）用來測E2之濃度。
引發實驗性蜘蛛膜下腔出血
　 兩次出血的實驗性蜘蛛膜下腔出血用來作為本研究的方法，動物以腹腔內注射pentobarbital（50mg/μg）麻醉，動物的肛溫以熱墊（Harvard Apparatus,　Holliston, MA）維持在36±1℃，尾動脈以polyethylene導管插管監測血壓及心跳。以25號蝴蝶針直接經皮穿刺到腦大孔池，慢慢地抽出約0.1至0.15毫升的腦脊髓液，在蝴蝶針頭與管子的交接處夾住，從尾動脈抽出0.3毫升無加heparin的自體血，使用針頭刺入針頭方法（經針頭與管子的交接處，把30號針頭刺入25號蝴蝶針。）， 將血慢慢打入腦大孔池。48小時後，同樣的步驟再實行一次。因此，本實驗之蜘蛛膜下腔出血被定義為兩次出血之蜘蛛膜下腔出血模式，為將血兩次打入腦大孔池（27,28）。第一次蜘蛛膜下腔出血後7天，動物以paraformaldehyde 灌流犧牲，將腦取下放入固定液，儲藏於4℃下過夜。將基底動脈分離做組織形態學測量分析。另外，為了測基底動脈其iNOS及eNOS蛋白質與mRNA的表現，以生理食鹽水由心臟灌流後，再取出基底動脈。
組織形態學測量分析
　 基底動脈的中三分之一段分離作為形態學測量分析。將基底動脈橫切（0.5mm厚度），放置於玻璃片上，以0.5% toluidine blue染色，每隻動物隨意取五片橫切面作為分析，橫切面面積以computer-assisted morphometry　system（Image1;Universal Imaging Corp., Downington, PA）來測量（29-31）各組間之比較用analysis of variance with the Bonferroni post hoc test。P值<0.05被認定為有意義的差別。
The Reverse Transcription – PCR Amplification of
　 每組9隻動物用於本實驗，而每三條基底動脈混在一起做RNA的萃取，然後以Reverse Transcription – PCR Amplification 測eNOS及iNOS mRNA (32,33)，為求準確性每個實驗做三遍。
Western blot 分析eNOS及iNOS
　 每組9隻動物用於本實驗，而每三條基底動脈混在一起做蛋白質的萃取，以Western blot 分析eNOS及iNOS（34），為求準確性每個實驗做三遍。
　
結果.
大體外觀上之觀察-在灌注固定之前，正常控制組與治療組其生理測量數據都有記錄，包括體重、平均動脈壓及心血，皆無有意義的差別。
血清E2濃度
　 皮下包埋30毫米長的silastic tube， 2mm的內徑，4mm的外徑〔Shin-Etsu Polymer Co. Ltd., Tokyo, Japan〕，含有0.3mg/ml E2 benzoate於玉米油中。以上之E2方法包理，可在血清中維持穩定的E濃度至少7天。E2治療組的E2濃度（56-92pg/ml）比正常控制組（26-40pg/ml）與蜘蛛膜下腔出血加上賦形藥物組（28-36pg/ml）有意義的上升。（在第1,2,3天p值小於0.01，在4及7天p值小於0.05）。
截面積之測量
　 基底動脈的截面積在蜘蛛膜下腔出血及蜘蛛膜下腔出血加上賦形藥物組的動物有明顯減少。當與正常控制組相比較，蜘蛛膜下腔出血組的面積與蜘蛛膜下腔出血加上賦形藥物組的面積分別減少48％及49％（p值小於0.01，每組有12隻動物）。以E2治療組沒有發現因蜘蛛膜下腔出血所引發的截面積減少。E2治療組之基底動脈截面積與蜘蛛膜下腔出血組及蜘蛛膜下腔出血加上賦形藥物組之截面積有統計學上的差異（p值小於0.01）。
eNOS及iNOS mRNA之表現
　 在此研究數據以mean±SEMs來表示，在蜘蛛膜下腔出血組及蜘蛛膜下腔出血加上賦形藥物組其eNOS mRNA的表現與正常對照組比較，分別減少47％及40％。然而E2治療組與正常對照組比較eNOS mRNA之表現即無減少。在蜘蛛膜下腔出血後iNOS mRNA與正常對照組比較增加3倍（p值﹤0.01），而與E2治療組比較則治療組有意義（p值﹤0.01）的減少iNOS mRNA之表現，但賦形藥物組沒有E2之治療效果。
eNOS及iNOS蛋白質之含量
　 與正常控制組比較，eNOS蛋白質含量在蜘蛛膜下腔出血組有明顯減少。然而，eNOS蛋白質含量在E2治療組較蜘蛛膜下腔出血組（p值﹤0.05）及蜘蛛膜下腔出血加上賦形藥物組（p值﹤0.01）有明顯差異。而在正常控制組與E2治療組則eNOS蛋白質含量沒有差異。iNOS蛋白質含量在蜘蛛膜下腔出血組及蜘蛛膜下腔出血加上賦形藥物組比正常對照組有意義地上升（p值﹤0.01）。然而iNOS蛋白質含量在E2治療組與正常對照組之間則類似。E2治療組其iNOS蛋白質含量與蜘蛛膜下腔出血組及蜘蛛膜下腔出血加上賦形藥物組則有明顯的差異（p值﹤0.01）。
　
討論. 延遲性腦血管痙攣仍是顱內動脈瘤破裂出血引發蜘蛛膜下腔出血後病人死亡及造成神經缺損的最大原因。全身性給于血管擴張劑可能可以回復延遲性腦血管痙攣，但有可能因低血壓之副作用而使全體腦血流受影響。加強內皮依賴性血管擴張功能而沒有明顯的全身性副作用是克服蜘蛛膜下腔出血後腦血管痙攣的理想目標。生理濃度的求偶素類沒有降低血壓的作用，在停經前及停經後的女性接受女性賀爾蒙治療，已知有心血管系統的潛在保護作用。在我們的研究裡，E2治療可預防蜘蛛膜下腔出血後的腦血管痙攣而沒有明顯改變血壓。因此，求偶素類可為未來治療蜘蛛膜下腔出血後腦血管痙攣的一個策略。在我們的研究，E2治療組動物的血中E2濃度（56-92 pg/ml）比正常組（26-40 pg/ml）及蜘蛛膜下腔出血加上賦形藥物組（28-36 pg/ml）明顯增加。所有這些濃度（26-92 pg/ml）都幾乎全在生理濃度內（17-88 pg/ml）（2）。在我們先前的實驗發現雌大鼠血中E2濃度於正常鼠（有卵巢）、無卵巢鼠及去卵巢但加上E2治療（皮下包埋30毫米長silastic tube，內徑2毫米，外徑4毫米，內含0.3mg/ml E2 benzoate於玉米油）分別為25.5至98.9 pg/ml、23.9至40.2 pg/ml及54.9至89.5 pg/ml，於E2治療的雄鼠及雌鼠其E2濃度沒有顯著的差異。Yang等人報告過E2可以在去卵巢的雌鼠減少蜘蛛膜下腔出血產生的續發性缺血傷害及死亡（43）。在Yang等人的研究給于外來的E2，其血中濃度為23.9至40.2 pg/ml，這值仍在生理濃度範圍內，顯示在雌鼠缺乏血流保留作用不是因為循環的E2濃度，他們解釋內在類固醇缺乏血流保留作用為有 progestin的存在（依estrous週期而定，於正常雌鼠5至82 ng/ml，於去卵巢雌鼠小於5 ng/ml）。有心冠狀動脈疾病的女性接受estradiol治療有增進動脈血管擴張反應，而加上progestin後這效果減少（33）。為瞭解性賀爾蒙與血管痙攣的關係，更多的研究關於在有、無卵巢的雌鼠，求偶素類是阻礙或加強，progestin是阻礙或加強及testosterone可能影響血管痙攣的情況，都需再進行研究。

在實驗過程中，E2治療組其血中E2的濃度都幾近於生理範圍內（2）。甚者，E2治療組可以減緩蜘蛛膜下腔出血後的腦血管痙攣及回復蜘蛛膜下腔出血引發eNOS mRNA的壓抑表現。Khurana及其同事（19）也發現在基底動脈上recombinant eNOS可減緩蜘蛛膜下腔出血引發之腦血管痙攣。因此，預防eNOS表現壓抑可能可緩解腦血管痙攣。McNeill及其同事（26）發現活化心血管組織的求偶素類受器導致eNOS活性及蛋白質量增加，而有神經保護作用。這些結果顯示E2在eNOS表現上的作用可能是經由受器依賴性的途徑。然而，E2調控eNOS基因的分子機轉仍有待進一步探討。

在我們的研究，iNOS mRNA及蛋白質的表現在蜘蛛膜下腔出血組明顯上升，這與先前別人的報告一致。這結果顯示，iNOS在蜘蛛膜下腔出血後於腦血管的平滑肌細胞（15）、內皮細胞、管外膜細胞及神經膠（glial networks）（41）誘發。在大鼠抑制iNOS被發現可以減少蜘蛛膜下腔出血後的腦血管痙攣，所以iNOS在腦血管痙攣上應扮演某種重要角色（35,41）。一個antioxidant-responsive element及nuclear factor-κB response element被發現在iNOS基因的promoter region。而這兩個elements為對氧化狀態反應（22）。先前的報告指出superoxide在蜘蛛膜下腔出血後的腦血管痙攣有重要的角色（12,32）。我們的實驗得知E2治療可有效減少蜘蛛膜下腔出血引發iNOS mRNA的表現。E2可能經由抗氧化的特性來影響蜘蛛膜下腔出血後引發之iNOS mRNA表現上升。然而，在Park等人（31）大鼠急性蜘蛛膜下腔出血的模式實驗，蜘蛛膜下腔出血後腦微小血管痙攣的內皮功能障礙可能與iNOS蛋白表現異常有關，雖然iNOS之transcription增加。這兩種不同的結果可能是由於腦血管痙攣不同的時期（急性與延遲性比較）及選擇不同管徑大小的腦動脈（小動脈與大動脈比較）做實驗的樣本。因此，更多的實驗需要來釐清是否E2可經它本身抗氧化作用於iNOS基因調控及/或iNOS蛋白質的表現，來減緩蜘蛛膜下腔出血引發的iNOS表現。

在蜘蛛膜下腔出血後痙攣的的腦動脈從未同時檢測其iNOS及eNOS的表現。本實驗證實在蜘蛛膜下腔出血後iNOS及eNOS的表現分別為upregulation及downregulation。E2治療對於iNOS及eNOS的表現有相反的作用。這作用更凸顯E2治療蜘蛛膜下腔出血後腦血管痙攣的能力。先前有報告過，經由iNOS大量產生NO，而非eNOS，合併自由基產生peroxynitrite,及造成蛋白質退化、DNA損害，粒腺體功體異常或構造性蛋白質退化（7）。因此，E2可能經由預防蜘蛛膜下腔出血引發iNOS表現及接下去的peroxynitrite過度製造而減緩腦血管痙攣。

蜘蛛膜下腔出血較多發生於女性，賀爾蒙相關的因素部分與蜘蛛膜下腔出血的發生有關（24,25）。先前的報告指出，使用避孕藥、月經早發生及合併許多不同與月經及生產相關的病史是與增加蜘蛛膜下腔出血的危險性有相關（17,24,25,29,30）。然而，性別差異與蜘蛛膜下腔出血的預後仍未明，而女性賀爾蒙的影響也不明（21）。求偶素類被證實在體內及體外的缺血性腦血管疾病模式有神經保護作用（11,36,43）。Simpson等人提出有高血壓的高加索男性、有藥物濫用經血管內注射者，在蜘蛛膜下腔出血後有較高危險性的不良的預後（37）。Kongable等人發現，雖然女性有蜘蛛膜下腔出血者年紀較大及有較多顆動脈瘤，但動脈瘤破裂蜘蛛膜下腔出血三個月的預後是相同的（21）。但另一方面，Johnston等人指出，蜘蛛膜下腔出血的死亡率經過年齡調整，女性比男性有多62％死亡率（18）。有生物活性的求偶素類而非全部求偶素類的量，可能與增加蜘蛛膜下腔出血後危險有關（39）。E2治療的動脈擴張效果會因加入progestin而減少（33）。需更多的研究有關內在的女性類固醇賀爾蒙及外在給予治療的E2及它們與progesterone的交互作用，才能解釋E2與蜘蛛膜下腔出血後預後的關係。

持續給予生理濃度的E2有效預防兩次蜘蛛膜下腔出血大鼠動物模式後的腦血管痙攣，而沒有下降血壓。E2治療蜘蛛膜下腔出血後腦血管痙攣的作用可能是因為E2在蜘蛛膜下腔出血後可以保留eNOS的表現及預防iNOS的表現上升。使用E2可能可作為治療顱內動脈瘤破裂蜘蛛膜下腔出血後腦血管痙攣的策略，而值得更進一步的探討。
　
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