臨床試驗的登錄

時勢所趨，要想把臨床試驗的結果刊載在一流期刊，一定要在「收案開始之前」登錄。目前可供（免費）登錄的平台包括美國國家醫學圖書館（簡稱NLM）的ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov/)，以及英國的International Standard Randomized Controlled Trial Number (http://www.controlled-trials.com/)。論文發表時，通常在摘要與研究方法中註明登錄所取得的識別號，比如2006年在Lancet期刊發表的ESPRIT研究(1)，在這二個平台登錄的代號分別是NCT00161070與ISRCTN73824458。

2007年春天我在美國Duke University研究進修時，正好遇上我所在的研究中心邀請ClinicalTrials.gov的主任Dr Deborah Zarin演講，這個演講在當時很受重視，學校的Vice Chancellor for Clinical Research 特別發送電子郵件提醒大家留意。據我瞭解，ClinicalTrials.gov網站每年預算約三百萬美元（不算多），設備與人力大多都仰賴NLM支援。

美國目前的法令只規定某些類型的臨床試驗必須登錄，登錄的成效有限，反倒是非政府組織International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) 扮演更重要的推手。Dr Zarin的演講中提到發人深省的一段緣起。話說當年NEJM刊登一份臨床試驗6個月的成果，顯示介入有效，後來NEJM發現作者投稿當時手邊已經有12個月的試驗成果（顯示介入無效），卻故意不揭露。這位深具正義感的期刊主編非常憤怒，於是與其他期刊主編達成共識並於2004年9月發表共同聲明(2)，對翌年7月起收案的臨床試驗，若事先沒有登錄，一律不予審查，直接退稿。至於進行中的研究，則要求在期限內完成補登錄。前文提到的二個登錄平台都得到ICMJE的「認可」。如果大家還想多瞭解登錄的相關問題，可以參考ICMJE網站（http://www.icmje.org/clin_trialup.htm#ref）。

大致說來，登錄生物醫學或醫療相關的RCT涉及醫學倫理與科學研究的考量。揭露進行中RCT或先前已經完成（但因故未發表）的試驗成果，對參與試驗的醫療人員、研究者、病患與民眾是一種負責任以及具體彰顯醫學倫理的作為。同時，對期刊編輯與臨床研究人員（特別是整合文獻的研究者）而言，這類資訊有助於理解實證醫學資料與詮釋證據，減少發表偏誤 (publication bias)。目前看來，ICMJE的作法對推動RCT登錄影響顯著。其次，ClinicalTrials.gov對登錄時「確實揭露資訊」的貢獻有目共睹，四大藥廠（Merck，GlaxoSmithKline，Pfizer，Lilly）在登錄資料時原本喜歡打迷糊仗，後來改進不少(3)。根據2007年的資料(4)，在ClinicalTrials.gov登錄的實驗約有35,000件，遠超過ISRCTN平台上的5,050件。 

臨床試驗中「盲者」是誰？ 

一般人在討論臨床試驗時往往認為雙盲（double blind）的RCT最為理想，可是對於相關的單盲（single blind），雙盲，或三盲（triple blind）概念，恐怕很多情況是作者「各自表述」，讀者眾說紛紜。這個困擾的主要原因是RCT中除受測對象外，還涉及許多醫療與研究人員，不知情的人究竟指誰其實依研究設計而有不同。即使是單盲的RCT，也不見得毫無疑問如大家都認為的是試驗的對象。譬如，某些情況下，受測者與研究者(investigator)都知曉介入的使用情況，唯一不知情的人是效果評估者(assessor)。

盲者定義之分歧，由2001年JAMA上的研究報告可以看出端倪(5)。接受問卷調查的91位加拿大內科醫師，對單、雙、多盲這些詞彙的理解差異不小，教科書上的定義也莫衷一是。前不久Nordic Cochrane Center的研究人員(6)，針對在2001年發表的200個RCT之作者進行調查發現，平均每5個雙盲RCT中，就有1個試驗裡的病患，醫護人員(treatment providers)，或資料蒐集者(data collectors)非不知情的盲者。因此吾人在閱讀文獻時，必須留意可能的誤解。在報告RCT結果時，也應該避免僅以單、雙、多盲這些詞彙一言以蔽之，最好在研究方法清楚交代細節。

目前看到2007年 Lancet Neurology上，FASTER研究（ISRCTN35624812，NCT00161070）是完全捨棄double blind的字眼，直接陳述The trial was blinded (patients, treating physicians, nurses, and study site coordinators). The central pharmacist, who played no role in the care of the patients, was the only person aware of treatment allocation (7)。這種表達方式正是CONSORT所推薦的作法(8)，也許不久將會蔚為一股潮流。

附帶一提，儘管我們對blinding這個字早已習以為常，但當年blinding與masking哪一個字較貼切曾引起一番爭辯(9) —著名的教科書有的用blinding/double blind，也有採用masked/double-masked者，「好事之徒」還特別針對這個見仁見智的觀點進行調查。這段舊聞在今日看來或許沒有意義，至少令人會心一笑！

(作者感謝林慧娟醫師對初稿的建議)

1. ESPRIT Study Group, Halkes PH, van Gijn J, et al. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1665-73.
2. De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, et al. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors. Ann Intern Med 2004;141:477-8.
3. Zarin DA, Tse T, Ide NC. Trial Registration at ClinicalTrials.gov between May and October 2005. N Engl J Med 2005;353:2779-87.
4. Deborah A. Zarin and Alla Keselman, Registering a Clinical Trial in ClinicalTrials.gov, Chest 2007;131: 909-12.
5. Devereaux PJ, Manns BJ, Ghali WA, et al. Physician interpretations and textbook definitions of blinding terminology in randomized controlled trials. JAMA 2001;285:2000-3.
6. Haahr MT, Hróbjartsson A.Who is blinded in randomized clinical trials? A study of 200 trials and a survey of authors. Clin Trials 2006;3:360-5.
7. Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, et al. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol 2007;6:961-9.
8. Altman DG, Schulz KF, Moher D, et al. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials: explanation and elaboration. Ann Intern Med 2001;134: 663-94.
9. Schulz KF, Chalmers I, Altman DG. The landscape and lexicon of blinding in randomized trials. Ann Intern Med 2002;136:254-9.