2012年杜世彬博士優秀論文獎第一名

Chung CP, Wang PN, Wu YH, Tsao YC, Sheng WY, Lin KN, Lin SJ, Hu HH. More severe white matter changes in the elderly with jugular venous reflux. Ann Neurol. 2011;69:553-9.

啟發與問題
有幸在住院醫師第三年時就跟著胡漢華教授學習做研究，他總能在一般人習以為常的事情中發現問題並作出大膽的假設。短暫性全面失憶症(transient global amnesia)是一種會忽然無法建立新記憶的病症，目前認為病兆可能在海馬迴，但是真正的病因機轉還不確定。2005年時宋秉文教授轉介胡教授一位短暫性全面失憶症的病患，先是超音波發現在左邊內頸靜脈有持續性的逆流，有趣的是，這個逆流的狀況在深吸氣時會消失。接著用腦部與胸部影像配合病患的呼吸狀況發現了這個內頸靜脈逆流的原因是，左臂頭靜脈被主動脈出口(thoracic outlet)的大動脈壓迫所造成。為了證明短暫性全面失憶症和這個異常的靜脈回流有關，胡教授和我收集了我們醫院近年來的病患，發現短暫性全面失憶症果然和內頸靜脈的異常回流有相關性(Neurology 2006; Ultrasound in Medicines & Biology 2007a)。

這個研究開啟了我對內頸靜脈研究的興趣。和動脈的研究相比，靜脈的研究一直較為人所忽視，原因可能是(1)被撰寫教科書的前人所忽略而造成現在固有知識的缺乏，以及(2)靜脈系統的解剖與生理變異性較高而造成研究的結果不一致。在有限的固有知識與研究文獻情形之下，有些基本的問題要解決：
(1) 內頸靜脈逆流是否只是一個正常生理的變異？ 
(2) 內頸靜脈逆流可以回傳靜脈壓力至腦部靜脈系統而造成腦血流改變嗎？

內頸靜脈逆流的研究
雖然許多研究利用超音波發現內頸靜脈血流異常和某些神經疾病有相關性，但是還缺乏一個大型正常人的內頸靜脈血流超音波參數之資料庫可供比較或是相關性的探討研究，資料庫可用來得知某些異常的血流是正常生理的變異或是是否和疾病相關。我們先後利用頸部超音波描述了內頸靜脈(尤其是左邊)逆流的形態(Ultrasound in Medicines & Biology 2007b)以及建立了一個台灣的內頸靜脈血流超音波參數之資料庫(Ultrasound in Medicines & Biology 2010)。這個大型的資料庫還發現隨著年齡上升，內頸靜脈血流的許多超音波參數顯示出內頸靜脈下游回流阻力上升。

視網膜循環是由腦部靜脈系統負責其靜脈回流。視網膜靜脈擴張通常代表著下游的靜脈壓力上升。在接下來的設計研究中，發現在Valsalva maneuver所造成的內頸靜脈壓力上升會導致視網膜靜脈擴張，此外有內頸靜脈逆流的人其視網膜靜脈擴張的程度較沒有內頸靜脈逆流的人較大。這個實驗成功證明了其中一個假設，即內頸靜脈逆流會經由回傳靜脈壓力至腦部靜脈系統來影響腦部靜脈回流 (Cerebrovascular Diseases 2010a)。接著進一步利用穿顱超音波來觀察腦血流量在Valsalva maneuver時的改變。結果顯示我們認為內頸靜脈逆流會影響腦血流的假設也是正確的，有內頸靜脈逆流的人其在Valsalva maneuver時腦血流的確較沒有內頸靜脈逆流的人低(Acta Neurologica Taiwanica 2011)。

建立假說
與年紀相關的腦部白質病變(age-related white matter changes)是老年人血管性失智與失能的一主要原因，即使有臨床的重要性，其病因目前仍未明。根據前面研究的結果與許多對於與年紀相關的腦部白質病變的相關研究，我提出了內頸靜脈逆流與此腦部白質病變的機轉有關的創新假設(Medical hypotheses 2010)，並且進行了臨床研究。

內頸靜脈與年紀相關之腦部白質病變
這個研究有賴王培寧教授研究團隊的協助納入病患與腦部核磁共振資料的收集。 這個研究結果證實了我們的假說，在大於75歲的受試者中，有較嚴重內頸靜脈逆流的人，其腦部白質病變的嚴重度較高 另外分析不同部位的白質病變發現，位於後腦與深腦部與內頸靜脈逆流的相關性最高(Annals of Neurology 2011)。

最後，為了往後可以更清楚明白長時間內頸靜脈逆流對於腦部的影響，建立了一個內頸靜脈逆流的動物模式(Cerebrovascular Diseases 2010b)。將來可利用這個動物模式釐清內頸靜脈逆流與腦循環/組織異常的因果關係與更詳細的病理機轉。

結語與未來展望
相較於腦動脈系統，腦靜脈系統的發展與已知的知識是遠遠落後的。這造成了我們遺漏或是低估了與腦靜脈回流異常有關的神經疾病，甚至許多重要但是機轉未明的神經疾病都可能和腦靜脈回流異常有關。我的研究結果首次提出證據證明內頸靜脈逆流可以回傳靜脈壓力至腦部靜脈系統，並且進一步影響腦血流，導致腦血流下降。這些結果將有助於釐清許多已發現和腦靜脈回流異常有相關的神經疾病其病理機轉，這當中包含了我們所發現相關的與年紀相關的腦部白質病變。

目前的研究由於大多是應用於人體的臨床研究，許多需要侵入性檢查才能得到的重要量化資訊，如靜脈內的壓力變化，無法得知並進行研究，這個限制需要設法解決。 另外內頸靜脈逆流的許多生理性與病理性原因也需深入研究探討，才能進一步提出矯正或是治療的方法

感謝
感謝恩師胡漢華教授與研究團隊(盛文鴦、汪禮君、葉育雯、徐麗霞小姐)。

參考文獻

1. Chung CP, Hsu HY, Chao AC, Chang FC, Sheng WY, Hu HH. Detection of intracranial venous reflux in patients of transient global amnesia. Neurology. 2006;66:1873-7.
2. Chung CP, Hsu HY, Chao AC, Sheng WY, Soong BW, Hu HH. Transient global amnesia: cerebral venous outflow impairment-insight from the abnormal flow patterns of the internal jugular vein. Ultrasound Med Biol. 2007a;33:1727-35.
3. Chung CP, Hsu HY, Chao AC, Wong WJ, Sheng WY, Hu HH. Flow volume in the jugular vein and related hemodynamics in the branches of the jugular vein. Ultrasound Med Biol. 2007b;33:500-5.
4. Chung CP, Lin YJ, Chao AC, Lin SJ, Chen YY, Wang YJ, Hu HH. Jugular venous hemodynamic changes with aging. Ultrasound Med Biol. 2010;36:1776-82.
5. Chung CP, Hsu HY, Chao AC, Cheng CY, Lin SJ, Hu HH. Jugular venous reflux affects ocular venous system in transient monocular blindness. Cerebrovasc Dis. 2010a;29:122-9.
6. Wu IH, Sheng WY, Hu HH, Chung CP. Jugular venous reflux could influence cerebral blood flow: a transcranial Doppler study. Acta Neurol Taiwan. 2011;20:15-21.
7. Chung CP, Hu HH. Pathogenesis of leukoaraiosis: role of jugular venous reflux. Med Hypotheses. 2010;75:85-90.
8. Chung CP, Wang PN, Wu YH, Tsao YC, Sheng WY, Lin KN, Lin SJ, Hu HH. More severe white matter changes in the elderly with jugular venous reflux. Ann Neurol. 2011;69:553-9.
9. Shieh CC, Hu HH, Yang ST, Lee TH, Hsu JC, Wai YY, Wong HF, Chung CP. Validation of the jugular venous reflux animal model by three-dimensional time-of-flight MRA with a clinical scanner. Cerebrovasc Dis. 2010b;30:167-71.
10. Chung CP, Chao AC, Hsu HY, Lin SJ, Hu HH. Decreased jugular venous distensibility in migraine. Ultrasound Med Biol. 2010c;36:11-6.

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