學會會訊
背景
磷是人體內不可或缺的元素，人體內的磷來自於飲食，經由腸道吸收後，絕大數的磷會進入細胞中，一部分會儲存於骨頭中，<1%會在血液中，並可能反應人體中的磷含量，而腎臟是磷排泄出去的主要器官。
但是高磷可能會造成人體疾病。會將血磷濃度與心血管聯想在一起是起源於慢性腎衰竭的臨床觀察。慢性腎衰竭是一個獨立並顯著的心血管危險因子，而慢性腎衰竭伴隨的高血磷自然被懷疑是其造成心血管疾病的原因之一。後來經大型的流病研究證實，高血磷的確是慢性腎衰竭病患造成心血管疾病與死亡的獨立危險因子。
之後的研究發現，不只在腎臟病患者，即使是在腎功能正常的健康者，甚至在未達到高血磷的程度，擁有較高血磷濃度的人也同樣有較高風險的心血管疾病 (圖一) 。
圖一：血磷與心血管疾病的關係
許多基礎研究證實了高血磷對於血管的影響，包括了其對於血管平滑肌細胞(圖二)與內皮細胞(圖三)的傷害與質變。在2012年，許多有名的心臟血管期刊紛紛發表評論表示，血磷有可能是繼膽固醇後另一個心血管防治的新興標的，尤其是和動脈硬化與內皮細胞異常相關的心血管疾病。
圖二：高磷對於血管平滑肌細胞的影響
圖三：高磷對於血管內皮細胞的影響
雖然高磷與腦血管之間的關係還不清楚，但是慢性腎衰竭的臨床觀察也可以來一窺高血磷和腦部血管之間的相關性。首先是發現高血磷和腦出血有關而非腦梗塞。另外慢性腎衰竭的病患有較嚴重的腦部小血管疾病，包括腦白質病變與微出血。
問題
經由上述已知事實，我們的研究想問高血磷是否也是腦部小血管的危險因子之一。
臨床發現
我們利用高齡社區腦部MRI研究的資料，收入大於五十歲的無中風無失智並且無腎臟病變的健康成人，將他們依照血磷濃度分為四組。四組的基本臨床情形皆無差異(圖四)。而多變項分析證實我們的假設，高血磷者有較顯著較嚴重的腦白質病變(圖五)。
圖四：四組血磷濃度的基本臨床資料
圖五：多變項分析高血磷與腦部小血管疾病的關係
實驗室發現
我們接著利用人類腦部小血管內皮細胞實驗發現，給予高磷後，腦血屏障相關的蛋白質表現有下降的情形(圖六)，因此推測高磷造成腦白質病變可能是經由破壞小血管腦血屏障的機轉。
圖六：高磷造成tight junction proteins的表現量下降
我們還利用6/5腎切除的小鼠當作是高磷動物模式。在手術三個月後犧牲觀察其腦部病變發現(圖七)，腦白質有(1)去髓鞘與排列異常情形以及(2)腦血屏障滲漏情形。
圖七：高磷動物模式發現腦白質與腦血屏障異常
我們進一步利用飲食中磷的成分高低來確認磷在動物中腦白質與小血管異常的角色，結果發現6/5腎切除小鼠在手術後低磷飲食三個月後，上述的腦部病變有減輕的情形(圖八)。
圖八：低磷飲食反轉高磷所造成的腦部病變
結論與展望
由目前研究結果，我們認為高磷是腦部小血管疾病(尤其是腦白質病變)新發現的危險因子。其機轉可能是經由破壞小血管腦血屏障，而低磷飲食有可能是其治療方針。
未來將針對腦部小血管的內皮細胞來釐清高磷在細胞中的訊息傳遞如何影響其功能，也還需要更大量的人體前瞻性觀察來確認高磷與腦部小血管疾病的因果關係。
參考文獻
Chung CP, Peng LN, Chou KH, et al. High Circulatory Phosphate Level Is Associated with Cerebral Small-Vessel Diseases. Transl Stroke Res. 2018 Jun 25 [Epub ahead of print].
