學會會訊
目的
雖然蜘蛛膜下腔出血後的腦血管痙攣已被提出討論超過50年，但它仍是造成顱內動脈瘤破裂蜘蛛膜下腔出血最大的併發症。因為目前仍無對於腦血管痙攣的適當治療方法，因此造成腦血管痙攣的病理機轉仍需要更進一步的實驗來證實。內皮依賴性血管擴張異常存在於蜘蛛膜下腔出血後痙攣的腦血管，可能導因於缺乏內皮性一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide, eNOS)或增加誘發性一氧化氮合成酶(inducible NOS, iNOS)的製造或活性。腺苷酸A2接受器被指出在很多組織的血管擴張反應上有重要的角色；愈來愈多的證據顯示，A2A接受器催動劑會增加人類及豬動脈內皮細胞NO的製造，而導致血管擴張。我們設計以腺苷酸A2A接受器催動劑 (2(4-[2-carboxyethyl]phenyl)ethylamino)-5’-N-thylcarboxamidoad-enosine (CGS 21680) 用於預防大鼠蜘蛛膜下腔出血後的腦血管痙攣。
方法
本研究使用一次出血的實驗性蜘蛛膜下腔出血，從大鼠尾動脈抽出0.3毫升無加heparin的自體血，打入腦大孔池。在引發蜘蛛膜下腔出血後5分鐘與24小時，腹腔內注射CGS 21680或賦形藥物，腦血管痙攣的程度以次出血後第二天的基底動脈橫切面平均面積來評估。為了釐清腺苷酸A2A接受器催動劑治療蜘蛛膜下腔出血後腦血管痙攣的可能機轉，我們也檢查及分析eNOS及iNOS的mRNA及蛋白質於基底動脈的表現。
結果
在灌注固定之前，正常控制組與治療組其生理測量數據皆無有意義的差別。與正常控制組相比較，基底動脈的截面積在蜘蛛膜下腔出血組及蜘蛛膜下腔出血加上賦形藥物組的動物分別減少17％及22％（P值小於0.01），CGS21680治療組因蜘蛛膜下腔出血所引發的截面積則增加了5％。CGS21680治療組之基底動脈截面積與蜘蛛膜下腔出血組或蜘蛛膜下腔出血加上賦形藥物組之截面積有統計學上的差異（P值分別小於0.05與0.005）。CGS21680治療組與正常控制組相比較無統計學上的差異。在蜘蛛膜下腔出血後iNOS及eNOS分別為up-regulated及down-regulated，CGS21680可以回復eNOS與iNOS的表現。
討論
內皮細胞製造及釋出的有血管活性能力之物質在調整血管張力上扮演一個重要的角色。這裡面最重要的是內皮衍生性擴張因子(endothelium-derived relaxing factor (EDRF))。進一步的研究發現EDRF是NO或與NO極相似的物質。NOS的三種異酵素包括neuronal NOS (nNOS), inducible NOS (iNOS)及endothelial NOS (eNOS)。雖然eNOS常被稱為NOS的構造性異酵素(constitutive isoform of NOS)，但在許多不同刺激與處理的病理情況下，內皮細胞的eNOS基因表現程度可增加或減少。Hino等人指出在蜘蛛膜下腔出血後NOS的製造或活性下降，很可能是因為蜘蛛膜下腔出血後痙攣的血管缺乏eNOS所造成。在大鼠蜘蛛膜下腔出血後腦血管痙攣的腦有nitrotyrosine的存在，意謂有大量NO的產生。在壓力情況下，大量NO製造與iNOS的表現有相關。以選擇性iNOS抑制劑aminoguanidine前治療可減緩蜘蛛膜下腔出血後的腦血管痙攣。NO對於血管的作用取決於釋出的NO是否是生理性的調控。
我們的這個實驗發現蜘蛛膜下腔出血後iNOS mRA及蛋白質明顯上升。研究指出在蜘蛛膜下腔出血後iNOS在腦血管的平滑肌內細胞，內皮細胞、動脈外膜細胞與神經膠質網被誘發出來。甚者，抑制iNOS可以減緩蜘蛛膜下腔出血後的腦血管痙攣，意謂著iNOS在蜘蛛膜下腔出血後的腦血管痙攣扮演重要角色。從本研究發現，CGS21680治療可以有效減少蜘蛛膜下腔出血引發的iNOS mRNA表現增加，可能是經由其抗氧化的特性作用於蜘蛛膜下腔出血後iNOS mRNA增加的表現。
結論
這是第一個證據顯示腺苷酸A2A接受器催動劑可以減緩蜘蛛膜下腔出血後的腦血管痙攣，腺苷酸A2A接受器催動劑不只可回復蜘蛛膜下腔出血後eNOS的下降，且可抑制iNOS的過度表現，因此其抗腦血管痙攣是完全的。此結果更顯示出iNOS及eNOS在蜘蛛膜下腔出血後腦血管痙攣所扮演的重要角色。腺苷酸A2A接受器催動劑是將來研究治療蜘蛛膜下腔出血後腦血管痙攣的一個新方向，值得更進一步探討。在大鼠蜘蛛膜下腔出血動物模式的腦血管痙攣期相對地比人類早，儘管如此，這種動物模式仍可適用於治療方法的篩選及分子生化學的研究。CGS21680將來可用在它種動物來測試其減緩蜘蛛膜下腔出血後腦血管痙攣的效果。
