學會會訊
| 筆者於2005年前往美國波士頓麻州總醫院(Massachusetts General Hospital)腦中風中心擔任臨床研究員，跟隨腦出血小組主持人Steven M. Greenberg教授從事腦出血及大腦類澱粉血管病變(Cerebral Amyloid Angiopathy，以下簡稱為CAA)相關研究。在此謹就研究心得與讀者交換意見。 CAA是指類澱粉(Amyloid)物質沈積在大腦動脈造成的病變，好發於大腦皮質及腦膜上的中小型動脈。其病理學特徵是以剛果紅試劑染色時，在偏光鏡下可見呈現藍綠光之類澱粉物質。血管壁隨著疾病嚴重度增加而增厚，逐漸造成管徑狹窄；在最嚴重的案例之病理切片，可見大腦血管阻塞或出現裂縫之情形。 這種特殊的病理變化，造成臨床上的表現主要以腦出血為主，尤以皮質或其下之灰質出血最為常見，稱之為腦葉出血。腦葉出血不同於一般高血壓腦出血，後者好發於基底核及橋腦；前者出血較常延伸到蜘蛛膜下腔，而高血壓腦出血則較常破裂到腦室。臨床上許多CAA相關腦出血之病患並無高血壓之病史。CAA在年齡層60歲以下相當罕見，其盛行率隨著年齡漸長而增加。根據一項784人的解剖病理研究發現，CAA的盛行率在65至74歲之間為2.3%；75至84歲為8%；而85歲以上則高逹12.1%(Stroke 1997;28:2219)。流行病學研究顯示CAA的盛行率並無性別之差異。 沈積在腦血管壁之Amyloid 在化學結構上類似阿茲海默氏症病患之老年斑(Senile plaque)之沈積物，都是由類澱粉前驅蛋白(Amyloid precursor protein)裂解形成的類澱粉貝他肽(Amyloid β-peptide)所構成，該貝他肽約由39至43個胺基酸組成。臨床上CAA和其他全身性類澱粉(Systemic amyloidoses)並無相關。 目前學界並未完全了解CAA之成因，但是許多相關基因之研究已逐漸解開這個謎團，帶有Apolipoprotein E (Apo E) epsilon 2 (e2) 或 epsilon 4 (e4) 之病患較只帶有Apo E epsilon3 (e3) 者罹患CAA相關腦出血之比例較高。根據麻州總醫院之腦出血研究顯示，高逹一半的CAA相關腦出血病患帶有至少一個Apo E e2或 e4 對偶基因，遠較正常族群帶有Apo E e2 (9%) 或e4 (14%) 之比例為高(N Engl J Med 2000;342:240)。帶有這兩個對偶基因者發病年齡較早，且出血復發率較高，尤其以同時具有Apo E e2及e4者更為明顯(Neurology 1998;50:961)。根據一項在夏威夷日本裔美國人的腦部解剖研究顯示，同時具有阿茲海默氏症及CAA病理變化者，生前之智能較只有阿茲海默氏症者為差。CAA可能透過影響血管的反應度及Amyloid 的沈積造成腦部的缺血性病變而導致智能的退化(Neurology 2006;67:83)。 許多病例報告指出，發生在類澱粉前驅蛋白基因之突變可造成早老型CAA。另外和CAA相關的基因危險因子計有Presenilin的突變、Transforming growth factor-β1的多態性、Aβ分解脢Neprilysin的活性降低、及Cystatin C等。動物實驗顯示Matrix metalloproteinase-9(MMP-9)的活性增加可能和CAA病患之腦出血有關(J Neurol Sci 2005;229)。 除了臨床上顯著的腦葉出血外，CAA病患常在腦部影像上呈現許多無症狀的微出血 (Microbleeds)，以核磁共振的Gradient echo、T2*-weighted或Susceptibility影像可清楚偵測到此類Hemosiderin的沈積。研究顯示CAA病患腦部影像微出血的數量和腦葉出血之復發機率有關。另外一項影像學的特徵是CAA病患在核磁共振的FLAIR影像上有明顯的白質病變。研究指出，CAA病患出血時的白質病變程度和出血前的智能退化相關，由此可推論在臨床上發生腦葉出血前，就已經有漸進性的腦部病變及智能退化 (Neurology 2006;67:83)。 既然CAA是個病理診斷，如何在生前做出正確診斷，以利病患追蹤及藥物研究，成了臨床醫師必需面對的課題。一群在美國波士頓的學者 (Boston Cerebral Amyloid Angiopathy Group)共同提出了Boston Criteria以利CAA的臨床診斷。此項診斷準則包含了四項標準，分別為1. Definite CAA、2. Probable CAA with supporting pathology、3. Probable CAA、4. Possible CAA (詳見補充資料)。依據此項準則，生前符合Probable CAA診斷的病患，以病理解剖加以確定，正確率為百分之百(Neurology 2001;56:537)。 目前並無有效治療CAA之藥物，但是有些是臨床醫師可以加以注意的，其中一項是避免使用抗凝血劑。如果有明確之適應症，可以考慮抗血小板劑的使用。少數CAA病患合併次發性血管炎以類固醇或免疫抑制劑治療可以獲得顯著改善(Neurology 2007;68:1411)。目前已有藥物 (Tramiprosate) 針對CAA完成第二期藥物試驗(Alzheimer Dis Assoc Disord 2006;20:269)。如果後續研究顯示效果良好，可望加惠CAA之病患。 |
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| 補充資料： | |
| 1. |
Definite CAA Full postmortem examination demonstrating: Lobar, cortical, or corticosubcortical hemorrhage Severe CAA with vasculopathy Absence of other diagnostic lesion |
| 2. |
Probable CAA with supporting pathology Clinical data and pathologic tissue (evacuated hematoma or cortical biopsy) demonstrating: Lobar, cortical, or corticosubcortical hemorrhage Some degree of CAA in specimen Absence of other diagnostic lesion |
| 3. | Probable CAA Clinical data and MRI or CT demonstrating: Multiple hemorrhages restricted to lobar, cortical, or corticosubcortical regions (cerebellar hemorrhage allowed) Age>55 years Absence of other cause of hemorrhage |
| 4. | Possible CAA Clinical data and MRI or CT demonstrating: Single lobar, cortical, or corticosubcortical hemorrhage Age>55 years Absence of other cause of hemorrhage |
