前言
目前全世界，不論台灣或者是其他國家，末期腎衰竭（End-Stage Renal Disease, ESRD）的人口逐年上升[1]。和一般常規族群（General Population）相比，末期腎衰竭透析族群預後明顯不好，包括：心血管疾病增加、存活率降低… 等[2]。末期腎衰竭透析族群和一般常規族群有許多臨床表現不大相同。在一般的族群，身體質量指數（BMI）越低、膽固醇越低、或者血壓越低，心血管疾病和死亡率就越低；但是，在末期腎衰竭透析的族群，身體質量指數越低、膽固醇越低、或者血壓越低，心血管疾病和死亡率卻越高[3]。這種在特殊類型族群身上所觀察到的表現，和一般族群預期產生影響的方向大相逕庭，稱之為反向流行病學。
反向流行病學的概念
反向流行病學，最早是在2003年，由學者 Kamyar Kalantar-Zadeh提出[3]。這篇文章主要提到，許多觀察性研究發現，常見傳統心血管危險因子，例如：身體質量指數、膽固醇、血壓，也會影響末期腎衰竭透析病人的預後，可是影響的方向卻是和一般常規族群相反。
以膽固醇為例，在一般常規族群，膽固醇是一個很重要的心血管和死亡危險因子；如果膽固醇越低， 心血管疾病和死亡率越低；這幾年，「The Lower, the Better」的觀念深植人心[4]。然而，許多研究發現，在末期腎衰竭透析的族群，卻是完全不同的故事。Degoulet等學者分析1453個法國末期腎衰竭透析的病人，發現膽固醇越低，心血管疾病發生率和死亡率越高[5]。Lowrie 等學者針對12,000個末期腎衰竭血液透析的病人，也發現膽固醇的濃度和死亡率呈現反向的關係[6]。Avram等學者發現那些存活越久的透析病人，膽固醇的濃度是較高的[7]。Fleischmann 等學者針對453個血液透析的病人中分析，發現膽固醇較高的病人，有較好的預後[8]。
後續有兩個大型的隨機介入型研究( Interventional Randomized Trial)針對末期腎衰竭透析族群合併高膽固醇，給予介入性降膽固醇藥物，評估其對預後的改善；但是，最後的結果卻令人失望[9,10]。2003年Die Deutsche Diabetes Dialysis (4D) Study 將1255名第二型糖尿病合併慢性腎衰竭接受血液透析的病人，分成兩組，一組給予降血脂藥物（降低42%低密度膽固醇），另外一組給予安慰劑。經過4年的追蹤，發覺給予降血脂那組並不能有效的減少心血管事件的發生率和死亡率[9]。緊接著，2009年An Assessment of Survival and Cardiovascular Events (AURORA) Study針對非糖尿病的血液透析病人，給予介入性降膽固醇藥物，結果也和4D Study相似[10]；也就是說，在末期腎衰竭透析族群，並無法因為給予降血脂藥降低膽固醇，而減少心血管疾病和死亡率。
不只在慢性腎衰竭透析族群，在老年人也有類似的發現[11-13]。Volpato 等學者分析4128位老年人，平均的年齡為78.7歲，發現膽固醇小於160 mg/dL，死亡率明顯高於膽固醇高的老年人[12]。Krumholz 等學者針對70歲以上的老年人做研究，發覺高膽固醇和死亡率、心血管疾病之間並沒有相關[13]。
反向流行病學的原因
末期腎衰竭透析族群觀察到的反向流行病學，可能的機轉包括：生存者偏差 (Survival Bias)、干擾因子、競爭死因、Malnutrition-Inflammation Complex Syndrome (MICS)…等[3]。在這些機轉中，最常被大家提到的是MICS，也就是營養不良和發炎反應所造成的影響。
在末期腎衰竭透析病人，營養不良和發炎反應是很重要的臨床預後因子。透析病人合併心血管疾病者常常有比較高的營養不良盛行率。有很多研究發現，低蛋白血症和心血管疾病在透析病人有很強的關聯性。一般認為，連結營養不良和心血管疾病之間的最重要的因子就是發炎反應。末期腎衰竭透析病人加上營養不良，這時身體會產生一些不好的發炎因子，而這些發炎因子會對心血管產生不好的影響。因此，營養不良，發炎反應以及心血管疾病，這三者息息相關，彼此惡性循環[3]。
除了上述那些原因，末期腎衰竭透析病人和一般常規族群的生理機轉不同，也是造成反向流行病學的另外一個原因[14]。慢性腎衰竭病人，隨著腎功能越來越惡化，有著越來越多的心血管危險因子，包括：水分和鹽分的堆積、鈣磷的沉積、貧血、尿毒素、慢性發炎…等。因此，在末期腎衰竭透析病人，除了傳統的心血管危險因子（Traditional Risk Factor）之外，還有一些新的心血管危險因子（Novel Risk Factor）以及尿毒引起的心血管危險因子（Uremic Risk Factor）[14]。
反向流行病學的臨床應用
這種反向流行病學並不只存在於末期腎衰竭接受透析族群。嚴重心臟衰竭、老人族群、住在安養中心的虛弱族群、住院病人、惡性腫瘤病人、愛滋病人、營養不良的病人，都可能存在這種反向的關係[15]。根據統計，在美國大約有兩千萬的族群被證明存在有反向流行病學[15]。因此，對於反向流行病學這個觀念有一個比較深入的了解，可以幫助醫護人員，在臨床照顧這些特殊族群，有更深一層的思考。是不是所有病人都應該套用一樣的框架進行治療，或者在特殊族群身上，應該進一步做更有彈性更合理的調整，而非將所有人無條件納入專一僵化的治療準則當中[16]。
這些年，越來多學者注意到這個現象，也開始針對不同的族群擬訂出適合的臨床指引。以膽固醇為例，2013年世界腎臟科KDIGO Guideline[17]、 2013年美國心臟科高血脂臨床指引[18] 以及2017年台灣高血脂臨床指引[19] ，都已經針對末期腎衰竭透析族群，特別擬訂出適合的臨床指引；並且明文指出，末期腎衰竭透析族群，如果出現高膽固醇，不需要給予降膽固醇藥物。
結論
末期腎衰竭接受透析病人是一個很特殊的族群，他們的病生理和一般常規族群不同，存在著反向流行病學。也因此，在臨床上面對末期腎衰竭透析病人，應該考慮到更多的面向、和一般常規族群之間的差異性，以期可以提供更佳的照護。
參考文獻
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