學會會訊
前言
台灣地區，之前使用於腦中風次級預防的抗血小板藥物，並沒有包含Cilostazol。Cilostazol的作用機轉為抑制血小板及血管平滑肌細胞的Phosphodiesterase type Ⅲ，阻礙c-AMP的代謝及促使血小板和血管中c-AMP濃度增加，進而有抗血小版凝集和血管擴張作用。Cilostazol為日本的Otsuka公司所開發，最早於1988年以商品名Pletaal在日本上市。美國FDA於1999年核准Cilostazol使用於治療間歇性跛行。我國衛生署則於2000/10核准此藥(只用於間歇性跛行)。然而亞洲地區的日韓等國，早些年Cilostazol即已核准亦使用於預防腦中風。台灣則直到今年Cilostazol才取得了作為腦中風次級預防藥物的許可證。相對於亞洲國家，歐美各國對於此藥於腦中風的證據等級較低，藉此時機，粗略整理腦中風次級預防中西的不同之處。
流行病學
對於腦中風患者，無論是在治療或在預後預測的層面，瞭解其發病機轉是相當重要的。在東方和西方，缺血性中風的發病機轉並不盡相同。在西方，源於心臟或顱外大血管的栓塞較為常見；在亞洲，小血管阻塞或顱內動脈粥狀硬化(ICAS)則較為常見。1根據統計，在亞洲新加坡、泰國、中國、韓國的ICAS盛行率分別為48%、47%、42%及18%，亦有韓國的研究顯示，顱內血管狹窄的比率高達54%。2,3
另一統計指出，亞洲人的腦出血比歐美地區的人更為常見且高出數倍之多。綜合性分析顯示，白人、黑人、西班牙人的腦出血發生率分別為每年0.024%、0.023%及0.02%，亞洲人則為0.052%。4此外，綜合各研究的數據可見，在同樣接受aspirin治療期間，西方人的腦出血發生率為每年0.1-0.4%，日本人則高達1.0%。在RELY研究的warfarin治療期間，亞洲人的出血性中風發生率為每年0.75%，非亞洲人則為0.32%。5對於正在接受靜脈注射r-tPA纖維蛋白溶解酶原活化劑(recombinant tissue-type plasminogen activator)療法的華人腦中風患者，0.9 mg/kg療程的3個月出血性中風發生率為12.4%，0.6 mg/kg療程則為3.1%，研究人員因此建議年老者(71-80歲)接受較低的0.6 mg/kg劑量r-tPA療程。6
相關臨床研究
CSPS (Cilostazol Stroke Prevention Study)是首項針對各類缺血性中風的前瞻性臨床研究，收納超過1,000個經MRI(核磁共振造影)證實的缺血性中風個案，結果顯示相較於安慰劑，cilostazol相關的腦梗塞復發相對風險降幅達42% (p=0.015)，其中，在陷窩型腦梗塞患者間(Lacunar Stroke)，相對風險降幅達43.4%(p=0.037)。7後來的CASISP (Cilostazol vs Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention)研究(n=720)更證實，對於華裔缺血性中風患者，cilostazol在預防中風的復發上較aspirin更為安全且有效。8其後，更大型的CSPS 2(n=2,757)更證實，對於曾經腦梗塞的病患，cilostazol在中風(腦梗塞、腦出血、或下蛛網膜出血)的二級預防上比aspirin更佳且更安全，明顯降低中風的相對風險達25% (p=0.036)；其中在陷窩型腦梗塞患者間，出血性中風的相對風險降幅達69.7% (P=0.01)。9
至於ICAS的臨床研究，則可見於以亞洲人為對象的TOSS (Trial of Cilostazol in Symptomatic Intracranial Arterial Stenosis)系列研究，病灶為中腦動脈或基底動脈的症狀性狹窄。在TOSS (n=135)中，研究人員採用MRI以評估病灶的發展，結果顯示cilostazol合併aspirin可比aspirin單一治療更有效預防症狀性ICAS病灶的進一步發展。10在後來更大型的TOSS-2 (n=457)中，研究人員更進一步對cilostazol合併aspirin、與clopidogrel合併aspirin作比較，結果證實cilostazol合併aspirin在預防ICAS病灶惡化上，比clopidogrel合併aspirin更為有效(惡化比率9.9% vs 15.4%)，同時兩種療程具相似的安全性表現。11
此外，有研究比較了各種抗血小板療程的出血傾向，結果發現在單一治療中，aspirin及clopidogrel的出血時間明顯比cilostazol長；在合併療法中，cilostazol無論合併aspirin或clopidogrel，出血時間均明顯短於clopidogrel合併aspirin，而clopidogrel合併aspirin的出血時間與cilostazol、aspirin、clopidogrel三者合併相近。12從此可見，對於正在接受抗血小板劑但出現間歇性跛行症狀的病人，cilostazol的添加並不會導致出血時間的延長；相反，cilostazol對血管內皮具若干的保護作用。事實上，目前的證據顯示，cilostazol可有效抑制腦部於缺血後，因matrix metalloproteinase-9(MMP-9)活動所導致的微血管瓦解，有助維持內皮的屏障功能。13
臨床指引的現況
在中風的二級預防上，在亞洲的指引中(例如日本、韓國的指引)，cilostazol 可以達到Grade of Recommendation A或B；特別是對於陷窩型腦梗塞患者，採用cilostazol的建議可達到IA的實證等級(韓國)。顱內動脈粥狀硬化cilostazol 也可以達到Grade of Recommendation B(韓國) 。然而在歐美則不然；例如在美國胸腔醫學會2012指引中，對於非心臟栓塞性缺血性中風或短暫缺血性發作(TIA)患者，aspirin (75-100 mg qd)、clopidogrel (75 mg qd)、aspirin/extended release dipyridamole (25 mg/200 mg bid)、及cilostazol (100 mg bid)與不給藥相比較，均為合適用藥(Grade 1A)。但與其他抗血小板藥比較，cilostazol的證據等級則較差(Grade 2C) 。究其原因，可能與cilostazol的臨床研究僅限於亞洲人種，還有其實驗設計(CSPS)方法學上的缺陷所造成的偏差有關。至於顱內主要動脈重度(70-99%)狹窄所致TIA或中風者，美國心臟學會/美國中風學會2014指引，只有建議可添加90天的clopidogrel 75 mg/d於aspirin療程中(Class IIb; Level of Evidence B)。
結論
對於中風的二級預防，cilostazol可能對某些族群或病人尤其有益，包括亞洲人、陷窩型中風患者、容易腦出血者(高血壓併腦白質病變、高齡者)、顱內動脈狹窄患者等。然而亦需要更多西方人的證據，以證實cilostazol在這方面應用的普遍性。至於藥物安全部分，歐洲藥品管理局(The European Medicines Agency，EMA)於2103年建議(1) 限用於已經透過運動、健康飲食和戒煙等改變自身不良生活習慣後，仍然無法獲得相應改善的患者。(2) 此類藥品亦不適用於嚴重頻脈性心律不整、不穩定型心絞痛、心臟病發作、心臟繞道手術、有心肌梗塞病史、過去6個月內曾接受經皮冠狀動脈介入性治療(PCI)患者、或服用 2 種(含)以上的抗血小板藥物(如Aspirin 和 Clopidogrel)或抗凝血劑的患者。(3) 若目前正接受 CYP3A4 或CYP2C19 酶抑制劑治療的患者應在用此藥時酌情減量。以上幾點，亦值得大家日後於臨床使用時特別注意。
References:
