學會會訊
趁著年會結束的一週的殘餘熱忱，我將所看到及聽到Jeffrey Saver的演講摘要內容及心得記錄下來，給由於臨時議程變動，或者其他原因無法前來聆聽的腦中風領域同事，一點會後分享，不足之處或有偏差請見諒或予以指正。
Here There Be Dragons 是Saver這次的Keynote 標題，不知道有多少人一看就知道這個意思，但我必須藉著google 大神，才在Wiki上面提到Here be dragons (此處有龍) 是歐洲人在中世紀時用來表述地圖上未被探索或被認為很危險的地域的術語。通常他們會在地圖上的那塊區域上畫上龍、大海蛇或其他神話中的怪獸。
實證醫學是我經歷醫學生、住院醫師到現在半資深主治醫師一直被強調以及對別人強調的最重要參考資料及治療準則。每隔一段時間更新的治療指引，尤其是列在class of recommendation I的項目更是大家最重視的、非得遵守的天旨御令。但其實我們心知肚明，很多時候是沒有guideline可循 (Saver said high quality, randomized trial evidence is only available for 10-25% of management choices in clinical medicine)，又或者guideline就是沒有涵蓋我們實際面對的臨床困境。這時候，病人將他的處置權交給第一線引領醫療團隊的臨床醫師，我們面臨的其實就是地圖上空白未知的here there be dragons。我們應該退縮，因為guideline沒有建議，還是直接面對挑戰呢?
Saver 的MD是Harvard Medical School，神經科住院醫師是在Boston的Brigham & Women's Hospital。或許是地域所及，他提到當年的所謂guideline，是先聽Louis R, Caplan怎麼說 (會場一片笑聲，我想許多人家裡應該也都有一本Caplan's Stroke)，然後再是美國心臟及中風學會所出的各種guidelines。他覺得guideline不是天花板，用來限制我們的高度，而是地板，是我們臨床處置的基礎。因此，他今天想要跟我們分享的不是最新的guideline，而是guideline以外關於診斷、預防、與急性處置的一些情境，他的經驗與建議。
他提到的第一點應該是與會者最有印象的吧—經濟艙症候群。我印象中的經濟艙症候群是deep vein thrombosis (DVT) & paradoxical embolism。但Saver提到這其實跟坐的位子有關，靠窗的因為空間較小不好出入，久坐不動加上不方便上廁所 (所以減少喝水，憋尿…) 等因素，容易產生DVT & embolism。但選擇走道的位置也有問題，因為脖子缺乏適當的支撐點 (無法倚在窗邊)，因此容易甩頭而造成cervical artery dissection。最不好的位置當然就是既非靠窗又非靠走道的中間了。因此，慎選位置是重要的。針對坐走道的乘客，一個好的頭套護枕應該是預防dissection發生的最佳良伴 (他最推薦的鴕鳥頭套可能會熱銷)。
第二個是急性中風的影像診斷應該做到多詳細? 他提到2018的AHS/ASA指引建議例行電腦斷層而非MRI在急性缺血性中風的病人，理由是MRI雖然較靈敏且提供較多的資訊，但是不符合cost-effectiveness 的原則，而且目前並無實證可以證明例行MRI可以改善中風病人的預後。尤其大家現在念到的2018指引關於急性影像的部分幾乎僅提到CT的必要性，且強調IV rtPA前，如使用MRI，或者六小時內中風個案進行perfusion檢查的可能延遲處置時間而列為不建議的等級(2013的前一版其實許多急性中風的影像檢查都是CT or MRI並列位階)。他對於2018年這樣的建議，使用non-contrast CT就好，忽略MRI或perfusion可能帶來的診斷好處覺得不以為然，UCLA就是一個多年來例行急性中風第一時間做MRI的醫學中心。他也提到由於過多的爭議，2018年的AHS/ASA指引前幾個sections的內容，包括影像診斷的部分，已經被刪除並正在修改中(這部分可能之前只有少數人知道，實際點進guideline correction，可以見到2018年五月的Stroke雜誌的聲明)。
接下來他提到ESUS，這個近年來最熱門的診斷，幾個月前的NAVIGATE ESUS trial 失敗，上個月的RESPECT ESUS trial解盲並未達到Primary endpoint(無論如何解讀可能的背後因素跟潛在治療族群)，都再次告訴我們，ESUS的診斷標準只是提供一個結果(非lacune，非可見之大血管，及非已知之其他原因)，而非確定的病因 (不是每個ESUS都是沒抓到的陣發性心房顫動)。 這兩個Trials的設計是簡化臨床處置跟讓NOAC藥物的使用最大化，但卻忽略了臨床的可能多樣性病因跟對應機制的可能藥物治療。 ESUS可以是未及嚴重程度的心瓣膜問題，心臟收縮功能，主動脈動脈硬化斑塊，patent foramen ovale (PFO)，癌症相關等等，而這些病因有些與血小板的活化有關，適用抗血小板藥物，有些則與凝血因子活化有關，適用NOAC。這樣的理論是否正確，或許等之後兩個規模較小的ESUS研究:ATTICUS & ARCADIA trials，這兩個試驗使用較嚴格的心臟檢查異常來當作收案標準，也許更能看出 NOAC在ESUS裡面特殊族群上的效益。他認為現今的中風神經科醫師，應該回到學習鑑別診斷的初衷，仔細地釐清造成中風的病因，除了ESUS之外，更應該建立ESPS (embolic stroke with possible source)的觀念，包括ESPS-C(cardiac)，ESPS-A(artery)等等，而他本人在2016年NEJM上面有一篇關於cryptogenic stroke的review article，內容有提到建議的診斷流程，大家有空可以看看。
另外，偵測paroxysmal AF需要長時間的心電圖或相關的心律監測。Saver 介紹了從1940年代，重達75磅的心電圖背架機，到現今的各種儀器，包括可以記錄長達三年的植入性心電監測，今年通過美國FDA認證的apple watch，以及之後可能上市普及，將裝置隱含在貼身衣物的無限制時間心電圖監測等。應用智慧裝置在這領域的未來前景無限。我當時腦海中浮現的是前陣子在YouTube 無意間點到Jacob 在2007年介紹第一代iphone的發表場景，誰能想到十年後人人機不離身，智慧裝置輔助醫療診斷的未來著實令人期待。
進到預防中風的議題，第一個是血脂的治療，他覺得statin應該例行適用於各種大小血管或心因性疑似與動脈硬化機制相關引起中風的病人 (這類病人所佔的比例可能高達中風個案的70%)，而不是僅僅如AHA建議的明確臨床心血管動脈硬化疾病。他之前有機會參與FOURIER trial的試驗後個案分析，PCSK9 inhibitors的使用可以將LDL有效的降低在30 mg/dl以下，甚至有不少受試者的LDL是個位數。他自己都相當驚訝地發現這些個案不但減少了中風的再發生機率，也沒有增加出血或其他的可能併發症。他覺得降膽固醇增加出血的迷思，部分是來自statin本身的活化血小板等的多效性作用 (pleotropic effects)，而非LDL過低的數值。因此，他提議使用PCSK9 inhibitors的時機可以為使用moderate to high intensity statin仍因動脈硬化相關因素中風，嚴重後腦循環或前腦顱內血管狹窄以及ascending/transverse主動脈嚴重動脈硬化，及家族性高膽固醇。
第二個是抗血小板藥物的使用，他提了兩個未列進guideline的例子，一個是aspirin/clopidogrel對血小板的抑制都屬不可逆的，遇到開刀或其他高出血風險處置需要停藥七到十天不等，特定個案在停藥期間其實可以考慮使用短效型的抗血小板抑制藥物，如dipyridamole (75mg 每天3-4顆)至開刀前兩天 (half life 10 hours)。另一個例子則是高出血風險的個案使用抗小血板藥物可以考慮使用cilostazol作為中風的預防，過去的meta-analysis顯示cilostazol相較aspirin可以有效預防中風再發生且有較低的出血風險。今年也來台灣參與腦中風年會的韓國Kwon教授主持的PICASSO trial，針對已經有腦出血或是高出血風險 (MRI有兩顆以上微小出血點) 的缺血性腦中風個案，追蹤接近兩年的結果顯示，使用cilostazol，相較於aspirin 雖然不到統計顯著，但有趨勢的可能減少未來出血及缺血性的中風發生率。
最後一個議題是關於急性中風的治療，他舉了幾個臨床上的實例，第一個是使用抗凝血劑在非AF中風病人的時機 (藝術? )，在動脈取栓的年代，我們開始有機會直接取出塞住腦部血管的血栓，可以從血栓的外觀跟組成分子簡略分成白的 (white clot) 跟紅的 (red clot)，白的主要組成為platelet rich with some fibrin strands，紅的為RBC rich with dense fibrin strands。他覺得如果是白的，可能的原因為platelet activation，如大血管動脈硬化 (主動脈，頸部動脈或顱內動脈等)，應該考慮抗血小板藥物來預防下次中風。如果是紅的，可能的原因是venous stasis, atrial fibrillation, and very slow arterial flow (像是severe vertebrobasilar artery stenosis or occlusion)，可以考慮抗凝血劑。
第二個是頸動脈剝離使用血栓溶解治療，我們都知道頸動脈剝離不是rt-PA的禁忌症，但進一步分析頸動脈剝離造成中風的因素，可以分成下列幾種情形: 血管狹窄併灌流異常 (stenosis with hemodynamic stroke)，血管狹窄併顱內大血管近端血栓 (stenosis with proximal intracranial embolus) 。前述這兩種情形他覺得rt-PA是無效，且可能造成dissection progression，應該直接考慮IAT。至於血管狹窄併顱內大血管遠端血栓(stenosis with distal intracranial embolus), 他覺得rt-PA 可行，反而IAT對distal artery occlusion幫助不大。如果頸動脈已經全阻塞，這時如果是灌流異常導致中風 (hemodynamic stroke)，rt-PA幫助不大，可考慮IAT，如果頸動脈全阻塞併顱內大血管近端血栓 (proximal intracranial embolus)， rt-PA可使用，IAT也許有幫助 (但或許困難執行)，而頸動脈全阻塞併顱內大血管遠端血栓(distal intracranial embolus)，rt-PA應該使用，IAT則可能幫助不大。最後他提到急性中風院前救護系統的演進，從1837年美國第一個登記有案的馬車型救護車，到現今的安裝電腦斷層的救護車，可以直接在車上打rt-PA，甚至最新的可以直接在救護車上面執行IAT的卡車 (像變形金剛)，足證到院前的診斷與治療已經是未來的趨勢以及爭取時間的最重要關鍵。
Saver一個小時的演說，其實還有許多的細節無法一一節錄和精準的描述，尤其我平舖直述的文字，要栩栩如生的重現他對於臨床醫師應該運用各種方式盡可能的接近診斷及使用可能的治療工具在腦中風疾病上面的精神及勉勵，實在相當困難。只希望這樣的紀錄至少可以讓大家從單純的，照guideline而行的routine，重新回到習醫當初，不斷思索我們的病人發生了什麼事情導致中風，如何能夠給予有效的治療，避免中風惡化及再發生。在guideline之上，而不在guideline之下。地圖上的here there be dragons，也許是危險的未知，我們可以永遠不要涉入，但也可以是腦血管疾病的有趣迷人之未探索之地。
如同他的演講摘要的最後一小段: The goal of the lecture is not for the audience to gain knowledge, but to gain wisdom, in the management of brains, vessels, hearts, and patients. 最後他引用了一些文字，我覺得原文呈現應該是最好的方式。
When you come to a fork in the road, take it. --Yogi Berra.
Life is short. And the art is long. The occasion instant. Experience perilous. Decision difficult. --Hippocrates.
An expert is somebody who is more than 50 miles from home, has no responsibility for implementing the advice he gives and shows slides. --Edwin Meese III.
Start where you are. Use what you have. Do what you can. --Arthur Ashe.
以及stroke neurologist的心情寫照: If everything seems under control, you’re not going fast enough. -- Mario Andretti.
That’s thirty minutes away, I’ll be there in ten. --Mr. Wolf (Pulp Fiction).
