我承認：這是一個很迷人的研究領域，但是…？

我在考過專科醫師後，就進入張建國教授的實驗室做了不少與DNA sequence相關的實驗，例如PCR-RFLP, SSCP等，對PCR的驚人效率印象深刻。2000年，我到美國許重義教授的實驗室進修，那時候genetics，尤其是genetic polymorphisms與疾病關係的研究就像濤天巨浪襲捲而來，許多臨床醫師都很「自然」地投入這個領域的研究，我也不例外。但當時自己常有個不切實際的想法：在genetic polymorphisms外，希望找到一個剛起步，與DNA有關（我對DNA最有把握）， 又可以在病人身上印證的研究方向，epigenetics又很「自然」地成為我到美國後追求的標的。

我們都知道，DNA＞RNA＞蛋白質是近代生物學的鐵律：DNA的序列決定RNA的序列，RNA的序列決定蛋白質氨基酸的序列或產出，蛋白質氨基酸的序列決定蛋白質的功能，蛋白質的功能或產出決定是否發生疾病或發生疾病的機率，我們只要求出DNA的序列幾乎已經解出疾病之謎。當然，我們的生命遠比這個簡單的邏輯要複雜太多，epigenetic就是指在沒有改變DNA序列的狀況下，蛋白質的產出發生改變，而主要的分子機轉是DNA甲基化 (methylation) 及histone去乙基化 (deacetylation)。DNA甲基化常發生在CpG island (即DNA序列是胞嘧啶-鳥嘌呤相連者）的胞嘧啶上，重要的是：許多基因在其基因趨動區 (promoter region)上DNA序列都會出現許多CpG islands。目前已知在越多的CpG islands發生DNA甲基化，越會阻礙轉錄因子(transcription factor)與趨動區DNA的結合，進而「關掉」此基因的表達。DNA甲基化在細胞生理調節扮演重要角色，例如X-染色體的不活化、基因印記(genomic imprinting)、癌症、老化等。

說了半天，腦梗塞到底與DNA甲基化有何關連？最早我們讀到一篇哈佛大學Moskowitz（Stroke期刊主編）等人的研究，他們發現在DNA甲基轉化脢(methyl-transferase) 缺乏的動物，腦梗塞預後較佳，意即腦梗塞過程中可能發生DNA甲基化，而且還有不好的影響。於是，我就開始使用「氧糖去除」(oxygen-glucose deprivation) 腦梗塞的細胞模型測試腦梗塞後DNA甲基化的程度及對某些基因的影響。我個人的感覺是，DNA甲基化的實驗很難做，它是一個動態的狀態，也許我們尚未完全了解調節它的變項，出來的結果常常很不穩定。另一方面，測量DNA甲基化的方法敏感度與專一度都還不清楚，很多方法都非常耗時與昂貴，我的實驗一直做到我上飛機回國的前一晚，仍然沒能完成，還好中研院林天南博士願意幫忙，接手幫我把剩下的實驗完成。後來與林博士談起，他也認為DNA甲基化的實驗很難做。回國後，我還是不死心，又做了一個類澱粉蛋白 (myloid-beta)對內皮細胞DNA甲基化的影響，依然挫折重重。那時候與我合作的台大化工所王聖仕老師派了一位碩士班學生來跟我做這個題目，他主要使用高壓液相層析法(high pressure liquid chromatography，HPLC)，分析DNA甲基化的程度，這位學生最後差點畢不了業。從此以後，我對這個領域的研究只能「遠觀」而不敢再碰，雖然每年科學期刊(Science)票選最有潛力的研究領域，epigenetics總是佔據最多名額！

今年到美國開國際中風年會 (2010 AHA/ASA International Stroke Conference, ISC)，最後一天早上竟然有一個session是談epigenetics in stroke。幾位台灣去的同仁前一晚有一個聚會，大概受到我的鼓吹，去聽的人還不少，林主編也在列，只是內容並不精彩，聽眾也出奇的少。當時覺得很對不起大家，因此答應要寫一篇短文介紹epigenetics in stroke，這個又迷人又讓人受傷的研究領域。未來如果有人要跳進去，可與我連絡，我的失敗經驗一定傾囊以告。

後記：許重義教授告訴我，2010 ISC epigenetics in stroke這個session 的主持人，Rajiv Ratan教授將在今年稍晚接受他的邀請來台灣訪問，屆時大家可以聽到更多第一手的資訊。