前言
因緣際會之下，經由許重義教授主持的台灣腦中風生物標記物計畫，有幸與台大神經部湯頌君醫師結識。他的治學嚴謹，與豐碩的研究成果，一直是我難以望其項背與私淑之處。月前他指示，希望我為台灣腦中風學會會訊，撰文介紹脂聯素與缺血性腦中風的關係，我毅然領命。而該命題，是我之前於成大臨床醫學研究所博士班的研究主軸，茲概述如下。

結構和生物合成
脂聯素是一種幾乎完全由脂肪細胞分泌的30kDa蛋白質[1]。它有3個主要的寡聚體：低分子量（LWM）三聚體，中分子量（MMW）六聚體和高分子量（HMW）12-18多聚體 [2]。有學者提出HMW脂聯素是最有效的形式，並且驅動脂聯素的生理學作用[1, 3]。最近Yamauchi和Kadowaki的綜述指出，脂聯素基因表達處於幾種轉錄因子的調節下，包括CCAAT增強子結合蛋白（C / EBP），過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）和固醇調節元件結合蛋白1c（SREBP1c）[3]。

人類疾病的生理和病理生理學角色
脂聯素在胰島素敏感性，以及葡萄糖和脂質代謝的調節中具有生理學作用[4]。此外，它具有抗炎症，抗動脈粥樣硬化，和抗血栓形成的作用，並且促進了內皮、動脈粥樣硬化、和心血管疾病中保護的內皮修復和血管生成[5]。 

脂聯素在血液循環中含量豐富，佔血漿總蛋白約0.01％[6]，並且具有快速的周轉率[7]。因為脂肪中的氧化機制，在肥胖者其循環中脂聯素濃度降低[8]。臨床上，已經觀察到脂聯素在多種疾病中循環濃度降低；所述疾病如冠狀動脈疾病，胰島素阻抗和糖尿病，高血壓，血脂異常，代謝性症候群，肝脂肪變性和纖維化，以及癌症。然而，在鬱血性心衰竭和慢性腎臟病，則發現循環脂聯素濃度異常升高[9]。

脂聯素和腦缺血損傷
脂聯素在腦缺血損傷中的表達型態：來自循環的外源性累積，但不是受損組織中的內源性生成
經由大鼠中大腦動脈梗塞(MCAO)，Yatomi等人顯示，MCAO再灌流手術後1〜3小時血漿脂聯素濃度達到高峰，之後逐漸下降，48小時達到最低點，然後逐漸回到基線[10]。缺血腦半球脂聯素的表達在再灌流後3與24小時達高峰，6小時為低點。而且，它僅在內皮細胞中表達，而不在神經元，神經膠質細胞，或巨噬細胞中表達。最後，它在缺血腦半球的內皮中的表達似乎是來自外源性的血液循環，而非而來自內源性受損的大腦半球，因為在這些區域中並不能通過逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）找到脂聯素的mRNA表達。另一些研究小組證實了其中一些發現[11]。

外源性脂聯素減輕腦缺血損傷
脂聯素對腦缺血具有保護作用。西村等人的研究 [13]顯示脂聯素通過內皮一氧化氮合酶相關機制在腦缺血損傷中發揮腦保護作用。他們證明，腺病毒介導的脂聯素表現增強了內皮一氧化氮合酶磷酸化的狀態，並減少了APN-KO小鼠的腦梗塞體積。 Chen等人的另一項研究 [14]顯示脂聯素通過抗炎作用在腦缺血損傷中發揮有效的腦保護作用。研究證實，外源性脂聯素可減少腦梗死面積，神經功能缺損，以及內源性基質金屬蛋白酶9，白細胞介素（IL）-1β，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-8的表達。此外，脂聯素抑制核因子（NF）-κB從細胞質向細胞核的轉運。 Shen等人的研究[15]顯示，脂聯素可促進局部腦缺血性損傷後的血管生成。他們發現，腦內注射攜帶APN基因的腺病毒載體可增加AMPK磷酸化和血管內皮生長因子（VEGF）表達，改善MCAO後腦缺血引起的腦萎縮，改善神經功能和增加微血管數量。此外，這種血管生成效應，對於老年小鼠比年輕小鼠更顯著。

脂聯素和腦中風風險
最近三項有關脂聯素和腦中風風險的統合分析研究(meta-analysis)結果並不一致。兩項統合分析研究報導循環中脂聯素濃度與腦中風風險無關。在Kanhai等人的研究中 [16]，他們報導血漿脂聯素與腦中風風險無關。在另一個統合分析中，Arregui等人[17]報導脂聯素似乎不增加腦中風風險。他們指出，“在控制與脂聯素有關聯的危險因子後，脂聯素與腦中風危險因子直接相關”。這項研究包括9項研究，其中包括19,259名參與者和2,960名病例，其中5項為巢式病例對照，另外4項為世代研究。 Gorgui等人的另一個統合分析 [18]報導了循環脂聯素濃度與缺血性腦中風風險的正相關。他們分析了7項包含13,683名受試者的研究，結果顯示循環脂聯素濃度高的受試者缺血性腦中風風險顯著增加8％，與男性的關聯性高於女性。

脂聯素在缺血性腦中風的表現形態
脂聯素在急性和慢性缺血性腦中風的表現分佈：發病者低
兩項病例對照研究顯示，缺血性腦中風患者的循環脂聯素濃度相對較低。在Chen等人的研究中[19]，他們發現缺血性腦中風受試者血漿脂聯素濃度較低（N = 228）。 在Marousi等人的另一項小規模研究（N = 82），急性缺血性腦中風患者中顯示出相同的現象[20]。此外，一項研究顯示根據TOAST（急性腦中風治療試驗Org 10172）分類，急性缺血性腦中風患者的血清脂聯素濃度不同，心源性栓塞病因學患者血清脂聯素濃度最高，在顱外動脈粥樣硬化和小動脈閉塞患者居中，在顱內動脈粥樣硬化患者最低[21]。

缺血性腦中風後脂聯素表現的時間分佈：從發病時開始下降
兩項研究報導循環脂聯素在急性缺血性腦中風發作後不久就被抑制，此後保持低濃度。 Marousi等人[11]的研究中顯示，急性缺血性腦中風（0至72小時）後不久，與正常受試者相比，患者（N = 82）的血清脂聯素濃度降低並持續低至6個月，而且抑制的程度在男性中比在女性中更顯著。在另一項小規模研究中，Pera等人顯示了同樣的現象，即急性缺血性腦中風後24小時內血漿脂聯素濃度（N = 31）顯著降低並持續下降至5至10天[22]。

脂聯素與缺血性腦中風的預後
評估循環脂聯素濃度和腦中風死亡風險的研究結果是相互矛盾的[23]，並且與功能性預後的關係不一致[11]。

脂聯素和腦中風後死亡率：高、低濃度相矛盾
在Efstathiou等人的研究中 [23]，他們招募了160例首次急性缺血性腦中風患者進行分析。血漿脂聯素在腦中風發作後24小時內測量，低濃度與5年死亡風險增加相關，即使在調整其他不利預測因子後也是如此。但是，在Nagasawa等人的研究中， [24]，他們顯示了相互矛盾的結果。他們招募了552名急性腦中風患者（發病後7天內），測量了基礎血漿脂聯素濃度，並追踪死亡至17個月。研究結果指出，高血漿脂聯素濃度增加了17個月期間腦中風死亡的風險。

脂聯素和功能結果：高、低濃度不一致
在Marousi等人的研究中[20]，他們招募了82例急性缺血性腦中風患者，並在腦中風發作後72小時內測量了血清脂聯素濃度。 他們發現，在6個月的追蹤期間，血清脂聯素濃度與死亡率或功能結果無關。 相反地，Kuwashiro等人 [25]報導，高基礎血漿脂聯素濃度與腦中風後3個月不佳的功能性預後（mRS≥3）相關。 在這項研究中，他們招募了171名急性缺血性腦中風患者，並在腦中風發作24小時內測量了血漿脂聯素濃度。

結語
脂聯素是一個油脂肪組織分泌的蛋白，大量存在於血液循環之中，調控諸多生理代謝機能。基礎研究顯示脂聯素對於腦缺血損傷具有保護作用，但臨床研究探討脂聯素對於缺血性腦中風的風險，死亡率，與功能性預後則結論並不一致，甚有矛盾之處。是故，希冀吾人能持續有更多對脂聯素於缺血性腦中風關係的了解，以期日後能將其運用於腦中風的治療。

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